라케쉬 디짓(Rakesh Dixit) 바이오나비젠 CEO는 "기존과 차별화된 리가켐의 proPBD 페이로드는 우수한 안전성과 개선된 효능을 보이고 있어 차세대 ADC로 기대된다"고 말했다.
리가켐바이오의 시니어 어드바이저(senior Advisor)로 있는 디짓 CEO는 8일 여의도 콘래드 호텔에서 열린 리가켐바이오 R&D데이에서 "강력한 항암효과를 보이지만, 독성이슈로 실패해온 PBD 계열의 페이로드를 proPBD로 설계해 선택성과 치료지수(TI)를 개선했다"고 강조했다.
PBD(Pyrrolobenzodiazepine)는 DNA 소구(minor groove)에 서열선택적으로 결합해 구아닌 염기와 공유결합 부가물을 형성하는 DNA 손상 물질이다. 페이로드로 사용할 경우 피코몰(picomolar) 농도에서도 세포사멸을 유도할 만큼 독성이 매우 강한 물질이다.
기존 ADC에서의 실패요인도 이에 기인했다. 링커 불안정성으로 인해 PBD 페이로드가 과도하게 방출됐으며, 이는 유효용량 도달전에 용량제한독성(DLT)를 유발해 결국 프로그램 개발중단으로 이어졌다.
리가켐은 이런 PBD를 재설계했다. 글루쿠로나이드(glucuronide) 화학을 적용한 친수성 전구약물(prodrug) 형태로 설계하고, 컨쥬올 기술을 적용해 안정적으로 균질한 항체-약물비율(DAR)을 갖도록 했다.
이는 친수성 마스킹기(masking moiety)를 가져 정상조직으로의 수동적 확산을 억제하고, 글루쿠로나이드 절단형 링커를 적용해 종양관련 클루쿠로니다제 특이적으로 암세포내에서 활성 PBD가 방출되도록 했다. 2가지 조건이 모두 충족되어야 PBD 페이로드가 활성화되는 만큼 종양선택성과 안정성을 모두 잡았다는 평가다.
리가켐의 proPBD 페이로드가 적용된 에셋은 파트너사인 시스톤이 개발중인 ROR1 ADC 후보물질 'LCB71/CS5001'이다. DAR은 2다.
LCB71은 3차치료제 세팅의 재발성/불응성 DLBCL/NHL 환자 대상 임상에서 ORR 77%, 완전관해(CR) 25%의 결과를 나타냈다. 또한 무진행생존기간 중앙값(mPFS)는 7개월이었다.
디짓 CEO는 "특히 주목할만한 것은 1차 DLBCL 환자 22명에게서 R-CHOP 병용시 ORR 100%, CR 95.5%를 보였다는 것"이라며 "직접비교는 어렵지만, R-CHOP과 Pola-R-CHP에서 각각 CR 74%, 78%를 보이는 것과 비교하면 우수한 결과"라고 강조했다.
그는 "안전성 측면에서도 림프종 내 타 PBD 및 MMAE 페이로드를 사용한 ADC와 비교해 이점을 보였다"고 덧붙였다.
LCB71의 3등급 이상 부작용인 호중구감소증과 혈소판감소증은 각각 13%, 8~12%로 나타났다. 경쟁약물들이 각각 26%~42%, 8~15%인 것과 비교하면 경쟁력 있는 수치로 보인다.
신경병증은 0~2%, 부종은 0~8%로 경쟁약물들과 비교해 비슷하거나 현저히 낮은 결과를 나타냈다.
디짓 CEO는 "LCB71의 개선된 항암효과와 우수한 안전성은 리가켐의 proPBD 기반 ADC 플랫폼의 임상 PoC 결과를 보여주는 것"이라고 말했다.
