"ORM-1153의 전임상 연구 결과로 독성 우려를 상당 부분 불식시켰다고 본다"
김소정 오름테라퓨틱 매니저는 지난 4일 NH투자증권 콥데이에서 "기존 1세대 항체-단백질분해제 접합체(DAC) 후보물질에서 나타난 간독성 문제를 면밀히 분석해 항체 Fc 침묵화와 더 안전하고 최적화된 링커 접합 기술을 구축했다"며 이같이 말했다.
그는 "물론 임상에서 검증해야 하는 부분이지만, 개선된 항체 구조와 링커-페이로드가 적용된 ORM-1153은 전임상 PK 분석과 독성 연구에서 유리 페이로드 노출이 검출 한계 이하로 극히 미미하게 나타나 현재까지는 걱정하지 않는다"고 강조했다.
오름은 지난해 HER2 타깃 DAC 후보물질 'ORM-5029'의 개발중단을 결정했다. 초기 임상에서 나타난 간독성 등 안전성 이슈 때문인 것으로 알려졌다. 일각에서는 DAC 플랫폼 자체에 문제가 있는 것 아니냐는 우려를 제기하지만, 오름은 해당 에셋의 문제라는 설명이다.
실제로 파트너사인 BMS는 오름에서 사간 ORM-6151(BMS-986497)의 임상개발을 순조롭게 진행중이다. 환자군(코호트)를 확장하는 한편, 환자 모집 규모도 기존 35명에서 105명으로 3배 늘렸다. 임상 사이트 역시 유럽, 캐나다 등으로 넓혔다.
오름이 자체 개발중인 ORM-1153은 혈액암 표적 항원인 CD123을 타깃하는 항체를 사용한다. 여기에 혈중 안정성을 높이고 암세포 내 효소에 의해 선택적으로 분해되도록 설계된 베타 글루쿠로나이드(β-Glucuronide)링커를 적용했다. 페이로드로는 자체 개발한 GSPT1 분해제를 사용했다.
DAC 약물은 세포막 수용체에 결합한 후 세포 안으로 엔도사이토시스(endocytosis) 과정을 거쳐 진입하며, 방출된 분해제가 표적 단백질과 E3 리가아제 복합체를 물리적으로 연결시켜 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통해 표적 단백질을 선택적으로 분해한다.
특히 디그레이더(degrader) 물질은 표적 단백질을 분해한 뒤 사라지지 않고 지속적으로 다른 표적을 분해하는 촉매 작용을 수행한다. 오름 측은 이로인해 극미량의 농도에서도 압도적인 항암 활성을 유지한다고 설명했다.
ORM-1153이 타깃하는 CD123은 정상 혈액세포에서는 발현율이 매우 낮다. 반면 AML 환자에서는 약 97% 이상 높게 발현되는 표적이다.
ORM-1153에 적용된 CD123 항체는 경쟁 항체인 탈라코투주맙, 피베키맙 대비 우수한 내재화(internalization) 효율을 보였다. 또한 ORM-1153은 탈라코투주맙과 피베키맙에 동일한 GSPT1 TPD를 탑재한 것과 비교해 더 우수한 항암효과를 나타냈다.
특히 전임상 단계에서 주목할 성과는 표준치료에 불응하는 고위험군 환자 모델에서의 효능이다. 전체 AML 환자의 약 10%를 차지하는 TP53 유전자 변이 환자는 현재 널리 처방되는 베네토클락스 등 표준요법에 반응하지 않는 난치성 환자군이다.
오름테라퓨틱은 전임상 세포주 연구에서 ORM-1153이 TP53 정상 세포주와 TP53 변이 세포주에서 변이 유무와 상관없이 동일한 암세포 사멸효과를 확인했다. 반면, 베네토클락스와 CD123 ADC '비베키맙수니린'은 TP53 변이 세포주에서 반응률이 각각 16배, 58배 떨어졌다.
김승민 미래에셋증권 연구원은 "GSPT1 분해기전이 TP53변이로 인한 내성을 우회할 가능성을 제시해준 결과"라고 분석했다.
동물모델 에서도 ORM-1153의 항암효과가 확인됐다.
아스트라제네카의 CD123 ADC 'AZD9829'와 기존 표준치료인 Aza/Ven과의 비교연구에서 ORM-1153은 0.1mg/kg이라는 낮은 용량에서도 장기간에 걸쳐 우수한 종양 억제 효과를 보였다. AZD9829는 TOPO1 저해제를 페이로드로 사용하는 ADC 후보물질이다.
안전성 측면에서도 마우스 최소유효용량 0.1mg/kg 대비 원숭이 독성 연구에서 최고 무독성 용량이 6mg/kg으로 나타났다. 이는 ORM-1153이 넓은 치료지수(therapeutic window)를 가지고 있다는 의미다.
오름은 IRM-1153의 글로벌 임상1상 임상시험계획(IND)를 미국 식품의약국(FDA)에서 승인받았다. 미국 내 4개 기관에서 약 42명의 재발 및 불응성 AML 환자를 대상으로 용량 증량 시험을 시작할 계획이다. 연내 혹은 내년초 첫 환자 투약이 목표다.
