박태용 갤럭스 대표는 "인공지능(AI)을 이용한 항체 설계에서의 다음 미션은 고난도 타깃(challenging target), 고차원 모달리티(advanced modality), 고밸류 항체(high-value antibody)로 요약할 수 있다"고 말했다.

박 대표는 27일 웨스틴 서울 파르나스에서 열린 '제4회 삼성서울병원x에임드바이오 ADC 컨퍼런스'에서 이같은 내용을 밝혔다. 

이날 그는 'AI-driven Antibody Design for Purpose-Built ADCs'란 주제로 항체-약물접합체(ADC) 개발의 효율과 성능을 극대화할 수 있는 차세대 항체 설계 기술 등에 대해 발표했다. 

현재 신약 개발 분야에서는 AI를 활용해 목적에 부합하는 항체를 설계하는 연구가 진행중이다. 다양한 AI 신약개발 기업 중에서도 갤럭스는 단백질 및 항체, 나노바디를 정교하게 설계하는 AI 플랫폼 기술을 고도화하고 있다. 지난해 12월에는 글로벌 제약사 베링거인겔하임과 AI 정밀 단백질 설계를 위한 공동개발 계약을 맺은 바 있다. 

박태용 대표는 "GPCR, 이온 채널, 트랜스포터 등 구조적 난이도가 높은 막단백질(Challenging Target)에 대한 정밀 항체 개발이 큰 숙제"라며 "막단백질은 세포막에 걸쳐 있는 고유의 물리적 특성 때문에 구조가 유연하게 변하거나 불안정해 전통적인 스크리닝 방식으로는 유효 항체를 발굴하기가 매우 까다롭다"고 평했다.  

갤럭스는 AI를 활용해 표적의 유연성과 에피토프의 구조적 난이도를 사전에 정밀 분석하고 맞춤형 결합체를 설계하고 있다. 

실제로 대표적 GPCR 표적인 CXCR4에 결합하는 VHH(나노바디)를 설계해 글로벌 빅파마 수준의 바인더를 도출했다. 구조가 명확히 규명되지 않은 타깃에 대해서도 단계별 바인더를 안정적으로 발굴하는 성과를 거두고 있다.

그는 "AI가 아직 풀지 못하는 타깃도 많이 남아 있어, 전통적인 항체 발굴 방식과 조합해야 하는 것이 중요하다"고 진단했다. 

박 대표는 하나의 결합 부위로 두 개의 표적을 동시에 공략하는 고차원 신규 모달리티(Advanced Modality) 구현도 강조했다. 단순히 항체의 양쪽 팔(Fab)을 서로 다른 표적에 결합시키는 기존 이중항체 방식을 넘어, 단일 결합 부위(단일 Fab) 안에서 두 개의 상이한 타깃을 함께 인식하도록 유도하는 접근을 제시했다. 

갤럭스는 듀얼 바인딩(Dual-binding) 로직을 AI로 구현해 초기 유효 데이터를 확보했다. 

박태용 대표는 “복잡한 기능을 실제 항체에 얼마나 구현할 수 있는지가 AI 항체 디자인 분야의 다음 과제”라고 했다.

마지막은 다이머 형성 등 특정 조건에서만 작동하는 고부가가치 기능성(High-Value Functional) 항체 개발이다. 표적 단백질이 항상성을 유지할 때는 결합하지 않지만, 특정 질환 환경에서 다이머를 형성하거나 서로 다른 두 수용체가 결합했을 때만 선택적으로 인식하는 구조적 에피토프(Conformational Epitope) 타깃 기술이다. 

박 대표는 "예를 들어 EGFR이 단량체일 때는 작용하지 않고 다이머를 이뤘을 때만 결합하거나, HER2와 EGFR이 복합체를 형성하는 순간에만 강력하게 작용하는 항체를 디자인할 수 있다"고 전했다. 

이는 정상 세포 표면의 단일 수용체와의 불필요한 결합을 막아 정상 조직에 미치는 독성을 줄이고, 암세포 특이적 활성을 높이는 방식이다. 

박 대표는 "실제로 구조를 분석한 결과, 갤럭스의 AI 모델이 설계한 항체 모델과 크초저온 전자현미경으로 측정한 실제 구조 간의 오차가 약 1옴스트롱 수준에 불과할 정도로 정밀했다"고 설명했다. 

또한 갤럭스는 동일한 PD-L1 단백질이라 하더라도 결합하는 각도와 세기, 에피토프 위치에 따라 기존 항체 약물인 '아테졸리주맙' 대비 우수한 세포 내재화 효율을 보이는 항체들을 발굴했다. 

이외에도 미세한 아미노산 차이를 식별하는 특이성(Specificity) 높은 항체, pH 변화에 감응해(pH-selective) 결합이 최적화되는 항체 등을 발굴할 수 있다는 설명이다. 특히 pH 감응성 항체는 혈액이나 종양 미세환경과 같은 정상 환경과, 약물이 세포 내로 흡수된 후 위치하는 엔도좀의 산성 환경 간 pH 차이를 이용한 설계가 가능하다. 

박 대표는 "정상 조건에서는 타깃 항원에 단단히 결합해 세포 안으로 들어가지만, 산성조건인 엔도좀에서는 결합이 해리되는 방식이 가능하다"며 "엔도좀 내부에서 항체가 떨어져 나가면 수용체 단백질은 분해되지 않고 세포막으로 재순환되며, 항체에 결합된 약물(ADC)만 분해돼 암세포를 공격한다"고 강조했다. 

그는 "결과적으로 하나의 수용체에 반복적으로 ADC가 결합할 수 있어 표적 발현량이 낮은 종양에서도 치료 효율을 극대화하고 전신 독성을 줄이는 설계가 가능하다"고 덧붙였다. 

또 박 대표는 "미니단백질 및 비기능 영역을 활용한 신규 모달리티 구현도 가능하다"며 "AI를 이용해 항체의 전통적인 결합 부위인 Fab 영역 외에, 일반적으로 기능이 없는 Fc 영역 말단에 표적 결합 능력을 부여하는 방식(f-Cab)처럼 새로운 구조의 물질을 설계할 수 있다"고 내다봤다.