카나프 테라퓨틱스가 자체 개발한 독창적인 링커 플랫폼과 안전역이 넓은 신규 페이로드, 그리고 타깃 친화도를 정밀조절한 이중항체를 결합한 차세대 이중항체 항체-약물접합체(ADC) 개발 전략을 공개했다.
이병철 카나프테라퓨틱스 대표는 28일 웨스틴 서울 파르나에서 열린 '제4회 삼성서울병원x에임드바이오 ADC 컨퍼런스에서 "기존 페이로드의 독성과 내성 문제를 개선한 페이로드를 기반으로 이중항체 ADC를 카나프 2.0의 미래 성장동력에서의 핵심 축으로 연구개발하고 있다"고 밝혔다.
지난 2019년 카나프 테라퓨틱스를 설립한 이 대표는 지난 2010년부터 6년여간 글로벌 제약사 제넨텍(Genetech)에서 ADC와 차세대 링커-페이로드 접합 프로젝트에 참여했다. 이때의 경험을 기반으로 차세대 이중항체ADC를 개발하고 있다.
이병철 대표는 "과거에는 MMAE나 PBD처럼 세포 독성이 극도로 강한 페이로드를 적게 붙이는 방식이 주를 이뤘으나, 이는 심각한 독성으로 인해 안전역 확보가 어려웠다"며 "오히려 엑사테칸처럼 자체적인 안전역을 확보하고 있는 페이로드를 항체에 많이 붙이는 하이 DAR(약물-항체 비율) 전략이 안전역을 비약적으로 넓히는 해법이라고 생각한다"고 강조했다.
안전성이 입증된 페이로드를 항체당 8개 수준(DAR=8)으로 많이 탑재하기 위해서는 약물의 소수성으로 인한 응집 현상과 체내 조기 제거 문제를 해결해야 한다. 소수성 페이로드가 혈액 내 수분과 직접 접촉하면 간을 통한 클리어런스가 급격히 빨라진다. 이로인해 약효가 떨어지고 정상 조직 독성이 유발된다.
카나프는 롯데바이오로직스와 3년간의 공동 개발을 통해 분지형 친수성 펩타이드 링커 플랫폼인 '솔루플렉스 링크'를 개발하고 최근 특허를 공개했다. 솔루플렉스 링크 기술은 링커 중간에 친수성 가지를 길게 뻗어 소수성 페이로드가 물과 닿는 면적을 최소화하는 컨셉이다.
이 대표는 "솔루플렉스 링크를 적용한 결과 약동학(PK) 프로파일이 모(母) 항체와 거의 유사한 수준으로 개선됐으며, in vitro 연구에서도 페이로드 응집이 억제돼 암세포 내부로 약물이 효율적으로 전달되는 것을 확인했다"고 말했다.
그는 "물성이 획기적으로 개선되면서 기존 동결건조 제형 중심의 ADC를 넘어 액상 제형은 물론 고농도 피하주사(SC) 제형 개발까지 가능성을 열었다"고 덧붙였다.
카나프는 이 독자 링커 플랫폼과 안전역이 넓은 페이로드를 c-MET과 EGFR을 동시 타깃하는 이중항체를 개발하고 있다. 프로젝트명은 KNP-701(GC1148A)다. 해당 에셋은 지난해 말 GC녹십자가 옵션을 행사해 현재 50 대 50 권리를 가지고 공동개발중이다.
카나프는 내년 하반기 KNP-701의 임상시험계획(IND) 제출 및 임상1상 진입을 목표로 개발하고 있으며, 현재는 CMC 단계에 있다.
KNP-701은 항체 설계 단계부터 독성과 체내 지속성을 면밀히 고려했다. 1대1 형태의 비대칭적 이중항체 구조를 채택하면서, 특히 EGFR에 대한 결합 친화도를 일반적인 피코몰라 단위가 아닌 한 자릿수 나노몰라 수준으로 정밀 조절했다.
이 대표는 "EGFR 친화도가 지나치게 높으면 표적 매개 약물 소실(TMDD) 현상이 강하게 나타나 저용량에서도 약물이 체내에서 너무 빨리 사라지고 정상 피부 조직 등에 심각한 독성이 유발된다"며 "결합력을 최적화함으로써 3주 1회 투여가 가능한 이상적인 약동학 프로파일을 확보하고 정상 조직에 대한 부작용을 낮추도록 설계했다"고 설명했다.
그는 "교차 반응이 없어 오프타깃 독성을 명확히 평가할 수 있는 랫(rat) 모델 단회 투여 독성연구에서 KNP-701은 260mg/kg의 초고용량 투여에도 체중 감소나 독성 징후가 전혀 나타나지 않았다"며 "동일 타깃 경쟁 약물인 AZD-9592이 80mg/kg 수준에서 내약성 한계를 보였던 것과 비교하면, KNP-701의 안전역이 3배 이상 늘어난 것"이라고 강조했다.
페이로드 다변화와 내성 극복 전략도 구체화했다. 카나프는 토포이소머라제 1(Topo1) 억제제를 리드 페이로드로 개발하고 있다. 또한, Topo1 억제제 기반 ADC 치료 후 발생하는 유전자 변이 및 약물 유출 펌프(Efflux pump) 활성화에 의한 내성을 극복하기 위해 백업으로 토포이소머라제 2(Topo2) 억제제 페이로드도 확보했다.
이병철 대표는 "중국 등 글로벌 무대에서 유사 타깃 경쟁이 치열하지만, 카나프는 독창적인 친수성 링커를 기반으로 한 우수한 PK, 3배 이상 넓은 안전역, 그리고 약물 내성을 극복할 수 있는 지속 반응성이라는 명확한 차별화 포인트를 가지고 있다"며 "오는 10월 열리는 월드 ADC 서밋에서의 포스터 발표를 시작으로 주요 글로벌 학회에서 결과를 순차적으로 발표할 것"이라고 말했다.
